Tikus Perkasa: Bisakah Bagian dari Otak Membuka Kunci untuk Memerangi Obesitas?

 


Sebuah studi tikus baru menunjukkan janji dalam mengatasi epidemi obesitas di seluruh dunia yang sedang berlangsung. Dengan menargetkan molekul otak tertentu, para peneliti dapat berada di jalur menuju terapi yang berpotensi memungkinkan pasien mengurangi kalori sambil meningkatkan tingkat olahraga.

Jika Constantine A. Stratakis, MD, DSci, PhD, berhasil, dokter dapat segera menawarkan pasien mereka dengan obesitas semprotan hidung yang dapat mereka minum setiap hari yang tidak hanya akan memikat mereka untuk berolahraga, tetapi juga menghindari makanan yang tidak sehat. Mungkin tujuan yang luhur, tetapi ilmu endokrin terus mencapai ketinggian baru.

Dalam penelitian tikus yang baru-baru ini diterbitkan di JCI Insight, Stratakis, Kepala Bagian Genetika dan Endokrinologi di Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak & Perkembangan Manusia (NICHD) di National Institutes of Health (NIH), dan timnya menemukan bahwa dengan melumpuhkan satu molekul di otak – Prkar2a – tikus yang terkena menunjukkan “penurunan konsumsi makanan yang enak, 'bermanfaat' dan peningkatan motivasi untuk olahraga sukarela.”

Olah raga dan pola makan sehat tetap menjadi pengobatan pertama bagi pasien obesitas, tetapi penyakit ini masih menjadi epidemi global, dan jumlahnya terus meningkat. Seperti yang ditunjukkan oleh penulis, meningkatkan tingkat aktivitas dan mengurangi asupan kalori tampaknya cukup sederhana, tetapi rejimen itu tidak selalu mudah diikuti, karena ada “banyak dorongan berlawanan yang diperburuk oleh gaya hidup menetap yang terlalu lama, perubahan pasokan makanan, dan genetika. “

“Sangat penting bagi endokrinologi bahwa sebagian kecil otak mengalami secara khusus satu bagian dari jalur pensinyalan utama ini. Dan inaktivasinya mengarah pada fenotipe yang sangat kuat. “ – Constantine A. Stratakis, MD, DSci, PhD, kepala, Bagian Genetika dan Endokrinologi, Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak & Perkembangan Manusia, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, Md.

Jadi, para peneliti beralih ke otak – khususnya area yang agak terlewatkan dalam hal disregulasi metabolik – medial habenula (MHb). “Area ini benar-benar terlibat secara rumit dalam pemberian sinyal jalur hadiah, ayat rangsangan dan pemrosesan pengalaman positif dan negatif. Jadi, dalam hal itu, telah dipelajari tentang kecanduan nikotin, dan penarikan, depresi, kecemasan, sejumlah gangguan terkait suasana hati lainnya, “kata Edra London, PhD, staf ilmuwan di Bagian Genetika dan Endokrinologi di NIH, dan memimpin penulis dari JCI Insight kertas.

Di sini, kita akan melihat apa yang membuat London, Stratakis, dan timnya melihatnya Prkar2a, peran tak terduga yang dimainkan molekul dalam regulasi metabolik, dan apa artinya bagi pasien yang terus berjuang melawan obesitas. “Ini adalah fenotipe yang luar biasa karena sepengetahuan saya, tidak ada tikus lain, tidak ada model hewan lain yang memiliki fenotipe yang sangat diinginkan untuk berolahraga dan menghindari makanan penutup,” kata Stratakis.

Obesitas dan Kecanduan Tumpang Tindih

London, Stratakis, dan penulis lainnya menulis bahwa habenula adalah bagian otak yang bertanggung jawab untuk pemrosesan hadiah, antara lain – bagian otak yang dipisahkan menjadi dua subdivisi utama, Hb lateral dan MHb yang disebutkan di atas. Prkar2a adalah molekul yang mengkode untuk CAMP-dependent protein kinase (PKA), dan tidak seperti subunit PKA lainnya, Prkar2a diekspresikan secara minimal di otak, kecuali di MHb.

Stratakis telah mempelajari fenotipe PKA pada tikus yang berkaitan dengan kanker, khususnya limfoma sel B. Namun, ketika London tiba di lab Stratakis, dia memperhatikan bahwa tikus yang memilikinya Prkar2a Defisiensi (RIIα-knockout (RIIα-KO)) tidak mengalami obesitas seperti tikus wild type. “Minat utama saya adalah obesitas, disfungsi metabolik,” kata London. “Menariknya, saya selalu tertarik pada perbedaan antara obesitas dan kecanduan. Jadi, tikus ini adalah semacam hadiah dalam beberapa hal. ”

Sebuah studi awal menunjukkan London menantang model tikus PKA yang berbeda dengan diet tinggi lemak. Dia dan rekan-rekannya memperhatikan bahwa setelah terpapar diet tinggi lemak secara kronis, hampir setiap tikus pada akhirnya akan menjadi gemuk. Beberapa akan tetap ramping lebih lama dari yang lain, tetapi hanya sampai titik tertentu. Para peneliti akhirnya menemukan bahwa tikus RIIα-KO mengatur asupan kalori mereka lebih banyak. Jika diberi pilihan, tikus RIIα-KO masih lebih menyukai diet tinggi lemak daripada diet kering dan rendah lemak, tetapi mereka tampak lebih moderat. “Ketika kami benar-benar mengukur secara sistematis, kami menemukan bahwa mereka sebenarnya makan lebih sedikit,” kata London.

Penemuan itu mengarahkan tim untuk melangkah lebih jauh, jadi untuk studi saat ini mereka memberi tikus akses gratis ke roda yang sedang berjalan dan menemukan bahwa meskipun ada beberapa model tikus di mana hewan menjadi hiperaktif di malam hari, itu tidak terjadi di sini. Tikus hanya tampak senang berlari, apakah mereka menerima semacam penghargaan neurokimia untuk itu, penulis tidak yakin. “Bagian itu belum sepenuhnya jelas, tapi itu adalah fenomena yang cukup menarik untuk dilihat seiring dengan tertahannya asupan makanan tinggi lemak, enak, dan juga gula,” kata London.

Fakta bahwa tikus tampaknya sangat menikmati berlari meredakan beberapa kekhawatiran para peneliti tentang anhedonia, karena tikus ini tidak makan banyak, yang bisa menjadi tanda keadaan cemas atau depresi. London memberitahu Berita Endokrin bahwa dia dan rekannya melakukan tes perilaku dasar untuk mencari kecemasan, untuk melihat apakah tikus menghindari situasi tertentu, tetapi mereka tidak menemukan tanda-tanda kecemasan.

Faktanya, satu-satunya tanggapan negatif yang ditunjukkan tikus adalah ketika mereka tidak diberi akses ke roda larinya. Para peneliti pada satu titik memasang kunci tak terlihat pada roda sehingga tikus bisa naik ke roda, tetapi mereka tidak mau berbelok. “Sangat menarik untuk melihat bagian otak yang menyala dengan ekspresi gen awal ini,” kata London.

Stratakis menjelaskan bahwa mereka menggunakan penanda di otak untuk melacak bagian mana yang menyala ketika tikus tidak diberi kesempatan untuk berlari – bagian otak yang menunjukkan kemarahan.

“Maksud saya, saya merasa tidak enak melakukan itu,” kata London.

Membuka Kunci Rahasia Otak

Stratakis dan London dengan hati-hati menunjukkan bahwa penelitian ini mungkin bukan jawaban untuk semua jenis obesitas, tetapi karena Prkar2a diekspresikan di area otak yang terkait dengan kecanduan, menargetkan molekul tersebut dapat memberikan beberapa jawaban dalam pola makan yang tidak teratur. Sekali lagi, ini adalah area otak yang belum sepenuhnya dieksplorasi, tetapi dapat memberikan beberapa wawasan tentang mengidam dan tumpang tindih antara kecanduan dan obesitas, dengan cara yang sama seperti beberapa orang rentan terhadap penyalahgunaan zat sementara yang lain tidak. “Senang melihat bahwa PKA benar-benar memiliki peran yang sangat besar dalam jenis sel yang cukup berbeda untuk mengontrol dua perilaku yang sangat penting ini ke arah yang berbeda,” kata London.

Penelitian ini masih relatif baru, dan Stratakis, London, dan tim mereka terus mencari penjelasan mekanistik untuk fenotipe dan fenomena ini, dari molekul lain yang juga diekspresikan atau pelepasan berkelanjutan bahan kimia bermanfaat yang menjadi penguat dan mengubah kimia otak. Pencitraan resonansi magnetik fungsional terbaru harus cukup sensitif untuk melihat apa yang sedang terjadi, tetapi London mengatakan itu akan membutuhkan kolaborasi dengan laboratorium lain.

London mengatakan bahwa sekarang mereka akan melihat efek dari diet tinggi lemak pada seluruh rangkaian gen yang terlibat dalam dopamin, serotonin, dan neurotransmiter lainnya. “Kami mencoba untuk mengeksplorasi dari sisi yang berbeda, melihat sedikit pada penghambat molekul kecil yang potensial, yang saya kira sejalan dengan mimpi tentang semprotan hidung suatu hari nanti,” katanya.

“Minat utama saya adalah obesitas, disfungsi metabolik. Menariknya, saya selalu tertarik pada tempat yang tumpang tindih antara obesitas dan kecanduan. Jadi, tikus ini adalah semacam hadiah dalam beberapa hal. ” – Edra London, PhD, staf ilmuwan, Bagian Genetika dan Endokrinologi, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, Md.

“Idenya adalah, jika seseorang datang dengan penghambat aksi pendek yang akan langsung masuk ke otak, semprotan hidung misalnya, dan Anda bangun di pagi hari dan Anda ingin berolahraga tetapi mungkin merasa tidak enak, Anda bisa ambil obat semprot hidung, suasana hati Anda naik, dan Anda bisa berlari, ”kata Stratakis.

Untuk saat ini, Stratakis berharap orang lain akan mengikuti penelitian ini. Dia mencatat bahwa jalur persinyalan yang studinya telah menerima Hadiah Nobel terbanyak untuk kedokteran dan fisiologi. “Ini sangat penting untuk endokrinologi,” katanya. “Bahwa sebagian kecil dari otak mengalami secara khusus satu bagian dari jalur pensinyalan utama ini. Dan inaktivasinya mengarah pada fenotipe yang sangat kuat. “

“Saya pikir perbedaan yang kita lihat benar-benar mulai menyoroti beberapa perbedaan mendasar dalam perilaku, dan bagaimana kita menanggapi rangsangan,” kata London. “Tidak ada akhir untuk mengeksplorasi proyek ini karena tampaknya memiliki relevansi dengan obesitas yang dipicu diet dan kemungkinan perilaku lain yang terkait dengan konsumsi zat / aktivitas bermanfaat.”

Bagley adalah editor senior dari Endocrine News. Dalam edisi Desember, dia menulis tentang pencapaian penting Masyarakat Endokrin sepanjang tahun 2020.

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *